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Formas de dosificación oral sólida Problemas antes / después de aprobación (1/94) GUÍA a las inspecciones de dosificación sólida oral de FORMAS DE TEMAS PRE / posterior a la aprobación PARA EL DESARROLLO Y VALIDACIÓN Nota: Este documento es material de referencia para los investigadores y demás personal de la FDA. El documento no es vinculante para la FDA, y no hace una concesión de derechos, privilegios, beneficios o inmunidades a favor o en cualquier persona (s). Esta guía de inspección proporciona información con respecto a la inspección y evaluación de los procesos de fabricación y control utilizados para la fabricación de dosificación oral de productos de forma farmacéutica sólida. Este documento proporciona una guía para el investigador de la FDA y promueve la uniformidad y consistencia durante la inspección y la evaluación de la validación de los sólidos procesos de fabricación y de control de forma de dosificación oral. Cubre tres fases del proceso de validación; desarrollo de productos, diseño del protocolo de validación, y se ejecuta de demostración (validación) del equipo y el proceso en la fabricación de los lotes de producción comercial a gran escala. Aunque este documento no es todo incluido, que aborda muchos de los problemas y ejemplos de problemas de validación de formas farmacéuticas sólidas orales que los investigadores y analistas pueden encontrar. Se espera que el equipo de inspección para examinar otros documentos de la agencia en la preparación de estas inspecciones. La validación de la Guía emitida por la agencia en 1987 define la validación del proceso como el establecimiento de pruebas documentadas que proporciona un alto grado de seguridad de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que satisfacen sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad. Los tres componentes de esta definición incluyen pruebas, consistencia y especificaciones predeterminadas documentados. Evidencia documentada incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, el proceso y las especificaciones del producto terminado, y el proceso de fabricación presentada. Con respecto a la consistencia, varios lotes tendrían que ser fabricado, con el tamaño del lote a gran escala, para demostrar que un proceso cumple con la prueba de consistencia. Se necesitan por lo menos tres lotes para demostrar la consistencia. El desarrollo de un producto y su proceso de fabricación y especificaciones, el diseño del protocolo de validación, y la manifestación (validación) ejecuciones del proceso de fabricación a gran escala requiere un juicio científico basado en los buenos datos científicos. Esperamos que durante el proceso se establecerán las especificaciones de control y de productos durante el proceso de desarrollo de productos, con el lote de prueba que sirve como el lote crítica utilizados para el establecimiento de especificaciones. Especificaciones, tales como la dureza y el tamaño de las partículas, deben establecerse antes de la validación del proceso; estas especificaciones deben ser incluidos en el protocolo de validación. El uso de carreras de desarrollo de productos del proceso para establecer tanto las especificaciones y demostrar que el sistema se valida a menudo causa problemas. En estos casos, se requerirán más inspección y evaluación en profundidad; algunos de estos ejecuta el proceso a menudo producen productos de fallar debido a las especificaciones de los productos no han sido plenamente establecido y probado. El equipo de inspección deberá observar las instalaciones, equipos y procesos para poner la revisión de datos en el contexto adecuado. También es importante que los datos en bruto, incluidas las de validación y de laboratorio cuadernos de bitácora ser auditados o revisados para verificar la exactitud y autenticidad. Dos quejas comunes con respecto a problemas de validación con frecuencia se han planteado. La primera se refiere a la idea errónea de que la guía de validación de 1987 representa un nuevo requisito. El segundo se refiere a la falta de especificidad en las guías de la agencia. En 1978, el Reglamento de Buenas Prácticas de Fabricación actuales se revisaron y se proporcionan para la validación del proceso. Por lo tanto, esta directriz no representa un nuevo requisito. La regulación es de casi 15 años de edad. Tanto la agencia y la industria han reconocido la necesidad de establecer una guía general para la validación de los procesos de fabricación, y la agencia publicó un proyecto de directiva en marzo, 1983. Sin embargo este proyecto de directriz era un documento muy general de abordar los principios generales y era aplicable a estériles y las drogas y los productos no estériles. En marzo de 1984, fue reeditado como un proyecto de directiva, y se finalizó en mayo de 1987. La directriz de validación de 1987 se limita a subrayar la necesidad de desarrollar y controlar los procesos de fabricación adecuada. Se analizan los problemas microbiológicos y proporciona un pocos aplicaciones prácticas específicas para la validación de los procesos de fabricación de una forma de dosificación oral sólida comercializada. El tema de la validación retrospectiva, y su aplicación a los productos comercializados, se encuentra con frecuencia. Este concepto de uso de datos históricos (resultados de pruebas), junto con el control de procesos y la especificidad fue del proceso de valor hasta los métodos más científicos para demostrar la validación del proceso evolucionaron. Cabe señalar que la validación retrospectiva no es más que la revisión de los resultados de las pruebas. También requiere que el proceso de fabricación sea específico y lo mismo cada vez que un lote está fabricado. Por lo tanto, se requieren especificaciones de las materias primas específicas (incluyendo el tamaño de partícula cuando es necesario), las especificaciones de proceso (dureza del comprimido, etc.), y las instrucciones específicas de fabricación. Obviamente, cualquier lote que fallan atribuidos al proceso que precisen la conclusión de que el proceso no es validado y es inadecuado. Se requiere la validación del proceso prospectivo, en particular para los productos introducidos en los últimos 7 a 8 años, o aquellos para los que se han hecho cambios en la fabricación. Sin embargo, en algunos casos en que los productos más antiguos han estado en el mercado sin una validación suficiente proceso de pre-mercado, puede ser posible validar, en alguna medida, la adecuación del proceso mediante el examen de los datos de las pruebas acumuladas sobre el producto y registros de la procedimientos de fabricación utilizados. DESARROLLO DE PRODUCTOS III Informes sobre el Desarrollo A. PRODUCTO No hay ninguna ley o regulación que requiere específicamente un informe de desarrollo de productos, aunque se requieren las empresas para producir datos científicos que justifica la formulación y los procesos de fabricación y control. La mayoría de las empresas han utilizado los informes de desarrollo de productos, informes de transferencia de tecnología y otros, para resumir los datos científicos que justifica el producto y el proceso. El informe de desarrollo de productos debe satisfacer las necesidades de la empresa. Por lo tanto, no existe un formato específico para los contenidos del informe. Se sugiere que la empresa a desarrollar un POE desarrollo de productos que describe el proceso de desarrollo, los requisitos de documentación, y las personas responsables de aprobar el proceso presentado. Este SOP puede ser breve y de nuevo no hay ningún requisito legal que las empresas producen un SOP tales. Los investigadores no deben enumerar y la ausencia o la mala calidad de un informe sobre el desarrollo de productos a la FDA 483. Los investigadores deben indicar o incluir la insuficiencia de datos para apoyar el proceso de archivado y Fórmula Master específica presentada. No es una deficiencia GMP ni tampoco es un requisito de presentación de un Informe sobre el desarrollo formal. Los investigadores deben revisar los informes de desarrollo de productos, ya que se reducirá el tiempo necesario para inspeccionar el proceso. Los datos de desarrollo se encuentran en estos informes deben incluir lo siguiente: Caracterización sustancia del fármaco Caracterización de las propiedades químicas y físicas de la sustancia del fármaco es uno de los pasos más importantes en el desarrollo de una forma de dosificación sólida. Propiedades químicas especialmente la identificación de impurezas son muy importantes. Además, las propiedades físicas de la BPC tales como la solubilidad, el polimorfismo, higroscopicidad, tamaño de partícula, densidad, etc. deben ser atendidas. La literatura y la experiencia actual demuestra, que la calidad física, por ejemplo, tamaño de partícula de las materias primas, a veces puede producir un impacto significativo en la disponibilidad y el efecto clínico de un fármaco forma de dosificación. Por lo tanto, es conveniente que las características físicas de una sustancia farmacológica pueden caracterizar, que pueden determinar el impacto de las características físicas y que una especificación para el producto fármaco a granel establecerse si es necesario. los datos de desarrollo variarán entre los nuevos fármacos y medicamentos genéricos. Caracterización y establecimiento de especificaciones para la sustancia farmacéutica es un ejemplo. En la mayoría de los casos se desarrolla el proceso de fabricación de una nueva sustancia de fármaco (nueva entidad química) y mayor escala antes de que la forma de dosificación. Desde fases iniciales de muy poca información disponible acerca de las formas polimorfas, solubilidad, etc. En consecuencia, los cambios en el proceso de fabricación de la sustancia farmacológica puede cambiar el perfil de pureza o las características físicas y por lo tanto causar problemas con la forma de dosificación final. Aunque se espera que este tipo de problemas, la empresa debe investigar y fracasos de lotes de documentos para la BPC y forma de dosificación de productos. Por otro lado, el fabricante de medicamentos genéricos por lo general adquiere la sustancia fármaco a partir de un fabricante de BPC que pueden no estar dispuestos a suministrar información con respecto a la síntesis o el análisis de la sustancia farmacológica. Por lo tanto, el fabricante forma de dosificación final debe realizar la prueba apropiada para caracterizar la sustancia farmacológica química y físicamente y establecer las especificaciones apropiadas. Esto puede requerir el desarrollo de métodos analíticos para identificar impurezas. En algunos casos, esta información puede obtenerse a partir de búsquedas en la literatura. En cualquier caso, es importante que la firma comparar la sustancia fármaco utilizado para el fabricante de bio-lote o lotes clínica (es) y la sustancia de fármaco utilizada para los lotes comerciales. Por lo tanto, revisar las especificaciones, métodos analíticos, y los resultados de las pruebas de los lotes de la sustancia fármaco utilizado para la fabricación de estos lotes. Recuerde que la seguridad del fármaco puede basarse en el tipo y nivel de impurezas y diferentes características físicas pueden afectar a la disolución o la uniformidad de contenido. la cobertura de Inspección se debe dar a las características físicas de las materias primas, en especial sustancias de drogas a granel, ya que con frecuencia afectan al rendimiento de la forma de dosificación en la que se incorporan. Esto es particularmente importante para aquellas sustancias de fármacos que son poco solubles en agua. Para aquellos productos en los que se realizaron biostudies, las características físicas de la sustancia fármaco utilizado para el estudio deben servir como base para las especificaciones físicas. Está ampliamente reconocido que cuando se habla de in-vivo velocidades de liberación y las tasas de absorción de fármacos, de liberación rápida, inmediata no es siempre lo mejor. Para algunos & quot; & quot inmediata; productos farmacéuticos de liberación, tales como tabletas de carbamazepina, se desea una liberación más lenta. Por lo tanto, con frecuencia es deseable tener especificaciones mínimas y máximas de tamaño de partícula para controlar la velocidad de liberación. Por ejemplo, micronización o molienda de una sustancia fármaco y proporcionar una mayor área de superficie de la sustancia también puede resultar en una disolución más rápida y posiblemente la absorción más rápida y los niveles en sangre más elevados. Tales cambios a & quot; & quot mejorar; puede que no siempre se desea la disolución. Además de la liberación o disolución, la variación de tamaño de partícula, forma de la partícula, y / o densidad aparente también puede tener un efecto sobre la uniformidad de las formas de dosificación, en particular los fabricados por compresión directa o encapsulación directa. sólidos en partículas, una vez mezclados, tienen una tendencia a segregarse en virtud de las diferencias en la forma, tamaño y densidad (otras variables también son importantes) de las partículas de las que están compuestos. Este proceso de separación se produce durante la mezcla, así como durante la posterior manipulación de la mezcla completa. En general, las grandes diferencias en el tamaño de partícula, densidad o forma dentro de la mezcla dan como resultado la inestabilidad en la mezcla. El proceso de segregación normalmente requiere aporte de energía y puede reducirse después de la mezcla con una manipulación cuidadosa. Algunos fabricantes han establecido amplios intervalos para las especificaciones. Los investigadores deben revisar estas especificaciones desde una perspectiva de GMP y validación. A pesar de que una amplia gama de especificaciones físicas, tales como el tamaño de partícula o superficie puede establecerse en un comunicado, se espera que ser verificados dichos intervalos en la validación del proceso. En una reciente decisión judicial el juez dictaminó que las empresas no pueden esconderse tras la aprobación de los procesos enumerados en una aplicación cuando estos procesos no funcionan. En otras palabras, la aprobación de la presentación no tiene impacto en los procesos que no realizan constantemente. Por ejemplo, en un proceso presentado se determinó que el tamaño de partícula no tendría ningún efecto sobre la absorción del fármaco y la disolución y se estableció una especificación de tamaño de partícula varía de ancho. Sin embargo, en la revisión GMP, se encontró que la variación en el tamaño de partícula tenía un efecto importante en la uniformidad de contenido. Por lo tanto, una especificación de tamaño de partícula más estrecha tuvo que ser establecida. El control de las características físicas del excipiente también es importante porque las variaciones en estas características también pueden afectar al rendimiento de la forma de dosificación. Los cambios en el tamaño de partícula de algunos excipientes, por ejemplo, pueden afectar a la uniformidad de contenido. En otros casos, un cambio en el proveedor de un excipiente o lubricante puede afectar a la disolución o biodisponibilidad. De hecho, la liberación de los ingredientes activos en algunos productos es & quot; & quot cronometrado; variando lubricante tiempo de mezcla y la concentración. La literatura contiene muchos ejemplos de procesamiento lubricante que causan cambios importantes. Tales cambios en excipientes ilustran las deficiencias con la utilización de la validación retrospectiva, ya que, para dicha validación a ser satisfactoria, son necesarios el control de todos los parámetros y pasos clave en el proceso. El control de los tiempos y las características físicas de mezcla de todos los ingredientes es crítico para la validación exitosa de todas las formulaciones y procesos. Una importante cuestión que debe abordarse es la necesidad de probar las características físicas (tamaño de partícula) para cada lote de excipiente. Para muchos excipientes una sola fuente, el tamaño de partícula es una especificación proveedor y es por lo general muy controlado. Después de haber establecido una especificación y no probar cada lote de excipiente a la recepción puede ser satisfactorio en tales casos. Sin embargo, para algunos excipientes de múltiples fuentes y en el que el formulador de dosificación espera para cambiar las fuentes de abastecimiento, puede haber diferencias en las características físicas (tamaño de partícula) que pueden tener un efecto sobre la uniformidad de dosis y la disolución. Examinar las prácticas con respecto a la fuente de alimentación de los excipientes clave y determinar si existe una justificación para la falta de pruebas de una gran cantidad de excipiente de características físicas. Procedimientos utilizados para la fabricación de lotes de desarrollo deben ser específicos y bien documentado. Esto es necesario para la ampliación y la posterior comparación con el proceso comercial. Esta es otra área donde se verá las diferencias entre NDA / NADA y productos ANDA / anada. En el caso de la NDA / NADA verá varios lotes clínicos y / o de prueba fabricados durante un período de tiempo y que se puede esperar para ver los cambios en el proceso que se aprende más sobre la droga y el proceso. El nivel de documentación debería aumentar a medida que el proceso se vuelve más definido y la empresa comienza la fase II y III. El enfoque es producto genérico en el biobatch. Una vez más el proceso utilizado para la fabricación El biobatch debe estar bien definido y bien documentada. También la empresa debería haber trabajado con el proceso por medio de lotes de prueba para que puedan reproducir el biobatch. Por lo tanto se puede esperar para ver a más de un lote realizado en esta etapa del proceso de desarrollo. especificaciones específicas necesarias para controlar el proceso de fabricación deben ser establecidas y justificadas. Esto requerirá estudios de granulación que incluirían uniformidad de mezcla, análisis granulométrico, y la humedad. Lea la sección bajo, & quot; Se ejecuta demostración del proceso (Proceso de Validación) & quot; para más información. Prueba del producto terminado Las pruebas para los estándares de la monografía como la uniformidad de contenido (cuando se aplica una especificación), ensayo, dureza, friabilidad, disolución, y otros son esenciales. Los perfiles de disolución para el biobatch o lotes clínicos pivotales deberían ser evaluados en el informe de desarrollo de productos. Debe existir una buena correlación con las especificaciones de disolución y los resultados de prueba para el biobatch / lotes de prueba clínicos y el proceso comercial a gran escala. El Centro de las Drogas lleva a cabo una evaluación de los datos de estabilidad y aprueba la fecha de caducidad. El informe de desarrollo del producto debe contener una evaluación de los datos de estabilidad que se ha obtenido. Durante posterior a la aprobación de datos de estabilidad inspecciones es revisado por el campo. Por lo tanto, el investigador debe auditar los datos brutos subyacentes y las hojas de trabajo de análisis para asegurar la exactitud y autenticidad de los datos de estabilidad que figuran en los informes de resumen. INSPECCIONES B. La pre-aprobación No se requiere la validación de lotes comerciales de tres de tamaño completo para la aprobación de la solicitud, sin embargo, la empresa debe tener datos que justifica el proceso comercial a gran escala presentada en la NDA / ANDA o aplicación NADA / ANADÁ. En otras palabras, la empresa debe tener suficiente investigación sobre los lotes de prueba para establecer las especificaciones de los procedimientos de fabricación y de control que figuran en la solicitud. Estos datos y especificaciones forman la base para el protocolo de validación que puede desarrollarse después de la aprobación de la solicitud. El último paso en el proceso es la manifestación (validación) se ejecuta la prueba de que el proceso se realice de forma coherente. Las empresas deben validar el proceso utilizando las especificaciones que figuran en el documento. Para evaluar el proceso de fabricación propuesto las siguientes áreas deben ser cubiertos durante la inspección previa a su aprobación: Este documento debe incluir instrucciones de fabricación específicas para el proceso comercial a gran escala incluyendo en proceso y las especificaciones del producto terminado. Comparar el proceso presentado en la solicitud para el proceso utilizado para la fabricación El bio / lote clínico. En algunos casos, el proceso puede ser diferente después de la ampliación. Esto es aceptable si la empresa tiene datos que muestran el producto producido por este proceso serán equivalentes. Los datos tales como los estudios de granulación, resultados de pruebas de productos terminados, y los perfiles de disolución se utilizan para documentar que los dos procesos son equivalentes. Sección de Historia de la Solicitud Esta sección de la aplicación se utiliza para identificar el biobatch o lotes utilizados para los estudios clínicos fundamentales. También es útil para la revisión de la correspondencia entre la empresa y el CDER / CVM. Uno de los objetivos básicos de esta revisión es identificar los biobatch. También, cualquier lote en el que in vivo se realizaron estudios a cabo, y en particular los que estudios in vivo mostraron inequivalency deben ser revisados. Datos de Desarrollo (Informe sobre el desarrollo del producto) La empresa no puede proceder lógicamente a la etapa de validación, sin algún tipo de evaluación previa del proceso. Durante la fase de desarrollo de los parámetros críticos del proceso deben ser identificados y especificaciones establecidas. Estas especificaciones predeterminadas deben ser establecidas durante el desarrollo del proceso, con el biobatch o lote clínico fundamental que sirve como el lote de referencia. El desarrollo de una forma de dosificación sólido variará de empresa a empresa y será dependiente de producto y proceso específico. Sin embargo, los rangos de fórmulas, especificaciones físicas y químicas de la sustancia fármaco y excipientes, variables en proceso, los efectos de interacción de los ingredientes de forma de dosis en condiciones normales y de estrés envejecimiento, deben ser confirmados por reto limitada en escala piloto y la producción de tamaño lotes. Estos datos desarrollo sirve como la base para los procesos de fabricación, especificaciones y validación del proceso comercial. En algunos casos, los fabricantes han tratado de establecer especificaciones tales como la dureza y tamaño de partícula durante la validación. Sin embargo, como los estados de definición de validación, las especificaciones deben ser determinados antes de la validación del proceso. Cuando un fabricante presenta un proceso de fabricación en una aplicación, esperamos que el proceso dará lugar a un producto que es equivalente al producto en el que se realizó el estudio clínico pivotal o bioestudio. Por lo tanto, es importante que el desarrollo y la ampliación del proceso de estar bien documentados de manera que se pueda establecer un vínculo entre los lotes bio / clínicos y el proceso comercial. La firma debe tener datos, tales como estudios de granulación, resultados de pruebas de productos terminados, y perfiles de disolución que se pueden utilizar para documentar que los dos procesos son equivalentes. En la mayoría de los casos en datos in vitro por sí sola no será suficiente para documentar la equivalencia. Determinar si una evaluación de equivalencia se ha hecho. Esta evaluación bioequivalencia debe ser realizada por personas calificadas, y la empresa debe tener una declaración escrita que demostrara que los procesos son equivalentes. Por lo tanto, en muchos casos, es posible que aparezca un estudio de bioequivalencia in vivo-realizado. Obviamente, la empresa no puede proporcionar este tipo de datos si el piloto no se han fabricado o lotes de prueba usando los tipos de equipo que controle especificados en la fórmula maestra propuesto. La inspección de las instalaciones Es importante que inspeccione físicamente la instalación para asegurar que el área y el equipo auxiliar, como sistemas de manejo de aire y de agua son adecuados para el proceso de fabricación propuesto. La construcción de nuevas paredes, instalación de nuevos equipos, y otros cambios significativos debe ser evaluada por su impacto en el cumplimiento general de los requisitos de GMP. Esto incluye las instalaciones utilizadas para lotes de desarrollo y que se utilizarán para los lotes de producción a gran escala. Revisar la información contenida en la sección de materias primas por productos Reporte de Desarrollo anteriormente. Los registros de inventario son una buena fuente para la identificación de los lotes utilizados para el desarrollo de productos y biostudies. La inspección de un laboratorio requiere el uso de observaciones de laboratorio en funcionamiento y de los datos en bruto del laboratorio para evaluar el cumplimiento de las GMP y para llevar a cabo los compromisos específicamente en una aplicación o DMF. Evaluar los datos en bruto de laboratorio, procedimientos y métodos de laboratorio, equipo de laboratorio, y los datos de validación de métodos para determinar la calidad general de la operación del laboratorio y la capacidad de cumplir con las normas GMP. (Consulte la Guía de inspección de laboratorio para un análisis adicional). Muchos de nuestra inspección han identificado picos y las impurezas no presentados o discutidos en las solicitudes extranjeras. métodos de ensayo de laboratorio Además, muchas de nuestras inspecciones han demostrado que no son validados. La transferencia de métodos de laboratorio y tecnología del Departamento de Investigación y Desarrollo en el Departamento de Control de Calidad debe ser revisado. En el momento de la inspección previa a la aprobación esperamos que el equipo está en su lugar y se clasificó. Nuevos productos, particularmente productos de fármacos potentes, pueden presentar problemas de limpieza en los equipos existentes. Los fabricantes deben validar sus procesos de limpieza para la nueva forma de fármaco / dosis. (Consulte la validación de la limpieza Guía de Inspección para la discusión adicional). PROTOCOLOS IV VALIDACIÓN protocolos de validación se desarrollan a partir de la información obtenida durante la investigación para el desarrollo de productos. Estos protocolos lista el proceso de fabricación específico y especificaciones que se pondrá a prueba durante las carreras de demostración. protocolos de validación no son necesarios para la inspección pre-aprobación, pero son necesarios para las inspecciones posteriores a la aprobación. Los procesos clave y especificaciones de control deberían haberse establecido durante la investigación y desarrollo de productos deben ser cuidadosamente enumerados en el protocolo de validación. V demostración a (validación del proceso) RELACIONES ensayo de lote A & quot; & quot validado; proceso debe producir una forma de dosificación que está directamente relacionado con la forma de dosificación en el que se determinaron equivalencia y / o la eficacia de una seguridad. Este suele ser el lote de prueba. Por lo tanto, comparar el proceso utilizado para hacer el lote de prueba con el proceso que se utiliza para lotes de producción de rutina a gran escala. Estos procesos y especificaciones deben ser equivalentes. Por lo tanto, la importancia y la necesidad de un buen control del proceso de fabricación utilizado para producir los lotes de prueba y clínicos no se puede exagerar. Típicamente, el control de los lotes de prueba incluye, entre otros, caracterización sustancia de fármaco, análisis de granulación, y la dosis perfiles de uniformidad y de disolución. El informe de validación debe comparar los procesos y las características de fabricación de los lotes de prueba a los lotes a escala real. Sin embargo, esta declaración puede estar contenida en otros documentos. Solicitar cualquier evaluación que se ha realizado sobre la equivalencia de estos lotes y procesos y revisar los datos tabulados que muestra la equivalencia entre el procesamiento de los lotes biobatch y validación. Posterior a la aprobación Inspecciones de validación prospectivos los miembros del equipo de inspección debe volver a leer las secciones en la Parte I de desarrollo de productos que no se actualizarán en esta sección. Esas secciones contienen información que es la clave para la evaluación del proceso de validación. En el post-aprobación, fase previa a la comercialización, que revise el protocolo de validación y el informe de validación. Obviamente, un protocolo de validación que muestra todas las variables y parámetros que deben ser controlados cuando el proceso se valida no se puede escribir hasta que las variables se identifican en la fase de desarrollo. En muchos de nuestros post-aprobación, inspecciones previas a la comercialización, la validación (y consistencia) no pudieron establecerse. Fracasos de lotes de tamaño de producción incluyen la disolución, uniformidad de contenido y la potencia. Los informes de validación de lotes a escala de empresas también pueden reflejar un reporte selectivo de los datos. Sólo a través de la inspección y revisión de las instalaciones y de los datos en bruto fueron los problemas identificados. Varios parámetros deben ser considerados cuando se evalúa la validación de un proceso de fabricación de forma sólida de dosificación oral. Por ejemplo, hay al menos ocho áreas principales que se deben incluir: Relación Biobatch Materias primas Procedimientos y equipos de fabricación Análisis de granulación / Mix Los controles en proceso Resultados de la prueba con métodos validados Investigaciones / fallos del producto Comentario del sitio 1. Las materias primas Las características físicas de las materias primas pueden variar entre los fabricantes de sustancias farmacológicas y, en ocasiones, han variado de un lote a otro del mismo fabricante. Tras el examen de conservar muestras de los lotes de materia prima, se pueden observar obvias diferencias físicas entre los dos lotes. Revisar los registros de inventario de materia prima para evaluar el uso de la sustancia farmacológica en lotes biobatch, clínicos y / o de prueba. Prestar atención a las cantidades y origen de los materiales utilizados y las pruebas realizadas. Las inspecciones deben cubrir los datos de la empresa para el establecimiento de sus especificaciones físicas de las sustancias farmacológicas. Si la empresa no tiene ninguna especificación o una especificación muy vaga, que debe ser capaz de proporcionar datos para demostrar que los perfiles de disolución y uniformidad de contenido será satisfactoria en una amplia gama de tamaños de partículas. Por ejemplo, un fabricante puede establecer una especificación del 90% de las partículas debe ser inferior a 300 micras. Para la validación de este proceso, se esperaría que el uso de micronizado, así como material con partículas de cerca de 300 micras de tamaño. 2. Procedimientos y equipos de fabricación Independientemente de la naturaleza de la especificidad de las instrucciones de fabricación que figuran en la solicitud, una fórmula maestra detallada con las direcciones y las características de fabricación específicas debe haberse desarrollado antes de preparar cualquier protocolo de validación y antes de que comience el proceso de validación. La premisa básica de la validación de un proceso es un proceso que ya existe detallada que se espera se mostrará a un rendimiento consistente y produce productos de acuerdo con las especificaciones predeterminadas. Por lo tanto, las direcciones de fabricación detallado, especificando los equipos y parámetros de funcionamiento deberán ser especificados en la fórmula maestra. La importancia de las instrucciones escritas específicas y especificaciones no se puede exagerar. Por ejemplo, las áreas problemáticas pueden incluir: el fracaso para especificar la cantidad de solución de granulación, resultando en fallos overwetting y disolución de los lotes de edad la falta de especificación de los parámetros de la máquina de encapsulación y de operación, tales como discos de dosificación, lo que resulta en fracasos variación del peso la falta de especificación de la máquina de compresión (s) y los parámetros de operación, resultando en fallos de uniformidad de contenido Además de la preocupación por las direcciones específicas de fabricación, el equipo presenta su propio conjunto de problemas únicos que tienen que ser consideradas en el control de la validación de los procesos de fabricación y. La siguiente es una breve descripción de algunos problemas asociados con el equipo: Muchas formas de dosificación orales sólidas se hacen por compresión directa. En general, existen dos tipos de mezcladores - bajo consumo de energía y alta energía. Los mezcladores de baja energía representan el tipo clásico de mezcladores lentos, tales como mezcladores de cinta, vasos, y la bandeja de caballo planetaria. Los mezcladores de alta energía son algunas de las características básicas de la mezcladora de baja energía, pero también contienen algún tipo de cuchilla de alta velocidad, comúnmente se denomina una barra intensificadora o helicóptero. Pony Pan Tipo Este mezclador se ha utilizado históricamente para la fabricación de granulados húmedos. Debido a su sartén u olla abierta, agentes de granulación, tales como pasta de almidón, podría añadirse mientras se mezcla. Dado que por lo general es abierta en la parte superior para permitir que las paletas de mezcla para penetrar el polvo, mezclando las operaciones son por lo general lleno de polvo y pueden conducir a problemas potenciales de contaminación cruzada. La utilidad de estos mezcladores se limita a la granulación en húmedo. Con este tipo de mezclador, hay buenas horizontal (lado a lado) de mezcla. Sin embargo, no se produce la mezcla (a abajo arriba) vertical. Polvo colocado en el mezclador primera estará mal mezclado. La segregación o desmezcla también es un problema reconocido. Para minimizar este problema, algunos fabricantes han vaciado el contenido de la cacerola medio camino a través del ciclo de mezclado en un intento de convertir el polvo sobre en la parte inferior de la mezcladora. Para aliviar el problema de la falta de la mezcla a lo largo de los lados o paredes de la bandeja, los fabricantes han utilizado una paleta de acero de mano en diversos momentos durante el mezclado. Este tipo de mezcla es difícil de controlar y reproducir. Por lo tanto, sería difícil validar. El potencial para la segregación y la mezcla pobre a lo largo de los lados y en particular la parte inferior de la licuadora pony hace que este tipo de mezclador menos deseable para la mezcla en seco de las granulaciones de los productos farmacéuticos. En consecuencia, siempre que se encuentre dicha mezcla en seco, el investigador debe estar alerta a posibles problemas con la mezcla de validación y uniformidad de contenido. Siempre que en proceso muestras de la granulación se recogen como parte de una investigación o inspección, la tarjeta fórmula junto con el peso de la unidad de dosificación para ser fabricado que se necesita para los cálculos.
